Luego de estudiar geografía y náutica en las escuelas portuguesas, fue paje real y trabajó en la India para Francisco de Almeida.
Entre 1513 y 1514, colaboró con los portugueses en Marruecos, pero lo acusaron de irregularidades económicas y perdió el favor del monarca, quien descartó su propuesta de llegar a las islas de las Especias.

El marino portugués se lo propuso, entonces, en 1517 al rey de España, Carlos V, y dos años después, zarpó de Sevilla con cinco navíos: San Antonio, Trinidad, Concepción, Santiago y Victoria.

En noviembre de 1520, descubrió el estrecho que lleva su nombre, siendo el primer europeo en pasar desde el océano Atlántico al Pacífico (en ese entonces, Mar del Sur).
No logró dar la vuelta al mundo, ya que murió en una contienda con una tribu de Filipinas.
Su tripulación a bordo de la nave Victoria, al mando de Juan Sebastián Elcano, sí lo consiguió.